Em 1939, um jovem professor destruiu Erzebet Ondrunsko, uma vampira que atacou muitos inocentes com o intuito de se manter jovem. Agora, alguém do interior de Nova York está tentando trazê-la de volta à vida, e o velho professor decide investigar e proteger sua cidade. Junto com ele estarão Hellboy e a equipe do Bureau contra vampiros, monstros, lobisomens, fantasmas, harpias e bruxas - enfim, a velha guarda do horror.